柳叶刀子刊发布（IF > 30)，这类疾病 CAR-T 治疗总体反应率达 100%

21 世纪以来，过继免疫细胞治疗开启了肿瘤免疫疗法「第二春」。尤其 CAR-T 细胞疗法已成为最热门的细胞肿瘤疗法之一，在血液瘤治疗方面取得重大突破！机遇与挑战并存，靶点的选择对 CAR-T 细胞疗法至关重要。膜蛋白因与肿瘤细胞的转移和侵袭等密切相关，俨然成为 CAR-T 细胞疗法的焦点。

近期，国内团队领衔在 Lancet Haematology（IF > 30）公布最新一项针对 GPRC5D 靶点的 CAR-T 细胞疗法的单中心、单臂、1 期临床试验结果，参与治疗的 10 名复发或难治性多发性骨髓瘤患者均出现治疗反应，总体反应率达到了 100% ，并且入组患者皆为中国患者。此疗法有望为中国患者提供更多治疗选择^[1]。

图 1. 文章截图

什么是 GPRC5D 靶点？

GPRC5D 为 G 蛋白偶联受体家族 C 组 5 成员 D，属于多次跨膜蛋白，在多发性骨髓瘤（MM）细胞中特异性表达。数据显示 65% 的 MM 患者（54/83）中 GPRC5D 的表达超过阈值，表明 GPRC5D 是 MM 治疗的潜在靶点。作为候选药物靶向 CAR-T 细胞治疗 MM 时安全有效，其体内活性等同于抗 BCMA 的 CAR-T 细胞。BCMA 抗原丢失导致的肿瘤复发模型中，靶向 GPRC5D 的 CAR-T 细胞具有抗肿瘤活性^[2]。

近年来，靶向跨膜蛋白的 CAR-T 细胞疗法成绩斐然

7 次跨膜蛋白代表

去年，发表在 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 的研究表明在小鼠模型中，抗 SSTR 的 CAR-T 细胞对 NET 细胞系具有靶向细胞毒性，可有效减缓肿瘤的生长速度，特异性杀伤肿瘤细胞^[3]。SSTR2 在神经内分泌肿瘤（NETs）中过表达，这将是未来疾病诊断和治疗的重要靶点。

图 2. 文章截图

同样属于 7 次跨膜 GPCR 的膜蛋白 CXCR4，在增强 CAR-T 和 CAR-NK 细胞治疗方面潜力无穷！

CXCR4 是一种趋化因子受体，广泛表达于实体肿瘤和癌症干细胞，在肿瘤细胞上具有较高的自我更新能力和强致瘤性，而且 CXCR4 过度表达还与许多癌症亚型的不良预后相关。抑制 CXCR4 可加强 T 细胞和 NK 细胞浸润，减少癌症相关成纤维细胞募集，是增强 CAR-T 和 CAR-NK 细胞治疗的潜在策略。

4 次跨膜蛋白代表

说起广泛应用于 CAR-T 细胞治疗的 4 次跨膜蛋白，当属 Claudins 蛋白家族！

Claudins（CLDN）是一类存在于上皮和内皮中的整合素膜蛋白，主要功能有细胞间黏附、维持细胞稳态、调节细胞通透性、调节细胞增殖及分化。Claudin 的异常表达导致多种肿瘤的发生和发展，如 Claudin 1 与结肠癌、Claudin 10 与肝癌、Claudin 18 与胃癌。Claudin 作为细胞表面蛋白，可用于多种治疗策略的靶点或评估预后价值^[4]。

目前，靶向 Claudins 家族的 CAR-T 细胞疗法已进入临床试验阶段。

表 1. 靶向 Claudins 家族的 CAR-T 细胞疗法

未完待续……多种跨膜蛋白已经或即将验证作为 CAR-T 细胞疗法的潜在靶点，成为 CAR-T 治疗领域的「新风向」。想靶向膜蛋白，探究细胞疗法新的可能性？搭乘顺风车的机会来啦～义翘神州帮你提供解决方案，助力科学研究！

义翘神州已搭建基于 HEK293 表达系统的 VLP 平台、去垢剂平台和纳米盘平台，其中 VLP 平台能够将目的膜蛋白完整展示在 VLP 表面，已上线的产品 GPRC5D、Claudin 18.2、Claudin 6 等，与抗体结合均展示出良好的活性。

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内容策划：潘成
内容审核：周育红

题图来源：图虫创意

参考文献

[1]. Zhang M, Wei G, Zhou L, et al. GPRC5D CAR T cells (OriCAR-017) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (POLARIS): a first-in-human, single-centre, single-arm, phase 1 trial. Lancet Haematol. 2023

[2]. Smith EL. et al. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells.

[3]. Mandriani B, Pellè E, Mannavola F,et al. Development of anti-somatostatin receptors CAR T cells for treatment of neuroendocrine tumors. J Immunother Cancer. 2022 Jun;10(6):e004854.

[4]. Hashimoto Y. et al. Current progress in a second-generation claudin binder, anti-claudin antibody, for clinical applications.

[5]. Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy. Biomark Res. 2022 May 31;10(1):38. 

[6]. Du, Huan. et al. Claudin 6: Therapeutic prospects for tumours, and mechanisms of expression and regulation.

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